肿瘤中心毕锋教授团队提出系列治疗KRAS突变型肿瘤新策略

2020-02-10

近日，四川大学华西医院腹部肿瘤科/肿瘤分子靶向治疗研究室毕锋团队针对KRAS突变型肿瘤的发病机制方面取得重要进展，提出了系列治疗KRAS突变型肿瘤的新策略，相关成果发表在Cell Death Differ（影响因子8.09；第一作者为研究生徐焕基、周胜及夏洪伟助理研究员；通讯作者为毕锋教授）, Cancer Lett（影响因子6.5；第一作者为研究生代昕雨和夏洪伟助理研究员；通讯作者为夏洪伟和毕锋教授）, Mol Cancer Ther（影响因子4.85；第一作者为研究生周胜和徐焕基；通讯作者为夏洪伟和毕锋教授）等著名国际期刊上，四川大学华西医院为第一作者单位。

KRAS突变非常普遍，占所有肿瘤的30%左右，是最常见的肿瘤驱动基因之一，尤其在肺癌（突变频率30%）、结肠癌（突变频率40-50%）和胰腺癌（突变频率90%）中高发。然而，由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，其成药困难，目前尚没有成功的靶向KRAS药物临床应用于临床，其预后很差。因此，探索突变型KRAS的新功能及肿瘤细胞对KRAS失活产生抵抗的新机制对于我们深入认识肿瘤的发生发展并提出新的治疗新策略具有重要的理论意义和临床价值。

MEK蛋白是KRAS信号通路下游的关键激酶，其主要通过激活ERK1/2在肿瘤细胞的增殖、凋亡等多种生理病理过程中发挥重要功能。靶向MEK激酶的曲美替尼和司美替尼等已被FDA批准用于治疗不可手术切除的、转移性的BRAF-V600E突变黑色素瘤的治疗。毕锋教授课题组前期通过肠癌组织芯片发现肿瘤组织中MEK蛋白在细胞核中呈现异常聚集，而在正常肠上皮组织中MEK蛋白则主要定位于胞浆。机制研究显示MEK核转位能够促进泛素化酶β-TrCP 入核，进而抑制胞浆内YAP蛋白（Hippo通路核心蛋白）的降解，在不依赖MEK蛋白激酶活性的情况下即可促进肠癌细胞增殖。进一步的研究显示突变型KRAS在激活MEK/ERK信号传递的同时，会促进MEK蛋白与胞浆支架蛋白IQGAP1相互作用，继而使MEK蛋白滞留在胞浆。而抑制突变型KRAS在下调ERK通路活性的同时，也会促使MEK蛋白发生核转位，进而促进YAP的表达上调。课题组意外发现MEK变构型抑制剂曲美替尼能够阻断MEK核转位，并且促进YAP的降解，并进一步在体内体外试验中证实曲美替尼能够逆转KRAS突变型肠癌对KRAS失活的抵抗，该研究为KRAS突变型肿瘤的治疗提供了一种新方法和新思路。这一成果近期发表在国际著名学术期刊《Cell Death & Differentiation》。

图1. 联合抑制KRAS的活性和曲美替尼治疗KRAS突变型肿瘤的新策略的模式图

2019年2月，毕锋教授团队发现在BRAF突变的肿瘤中，MEK抑制剂曲美替尼可以持续的抑制下游ERK的活性，而在KRAS突变型的肿瘤中，pERK的表达会随着曲美替尼处理时间的延长而呈现反弹；进一步的研究显示曲美替尼处理会反向激活上游RAS蛋白的活化，继而诱导下游MEK的磷酸化和ERK的反弹。唑来膦酸是一种双膦酸盐类药物，其广泛用于临床肿瘤的骨转移，其可以通过抑制RAS的异戊二烯化来抑制RAS的活性。团队在体内外的研究证实唑来膦酸可以通过抑制甲羟戊酸途径来增强KRAS突变型肿瘤对曲美替尼的疗效，而在BRAF突变的肿瘤中该联合策略并未产生协同抗癌效果。总之，该研究提出了一种新的联合使用FDA批准的唑来膦酸和曲美替尼治疗KRAS突变型肿瘤的新策略。成果发表在在国际知名杂志《Cancer Lett》上。

图2 双膦酸盐类药物联合曲美替尼治疗KRAS突变型肿瘤的模式图

针对KRAS突变型的肠癌治疗新策略，毕锋教授团队针对脂代谢中的关键蛋白HMGCS1（3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶1）在KRAS突变型肠癌中曲美替尼的原发及继发耐药的机制进行了深入探讨，提出利用双嘧达莫和曲美替尼联合靶向HMGCS1和MEK在治疗肠癌中的新策略。该团队针对脂代谢中的另一关键蛋白ERRα（雌激素相关受体α）在KRAS突变型肠癌中的作用新机制提出了利用辛伐他汀联合曲美替尼治疗肠癌的新策略。这些工作分别发表在在AACR旗下的《Mol Cancer Ther》和J Exp Clin Cancer Res（影响因子5.64，第一作者为研究生周胜，夏洪伟和徐焕基，通讯作者为毕锋教授）上。