近日，四川大学华西医院泌尿外科魏强教授团队课题组与美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）黄浩杰教授研究团队联合在国际著名学术期刊 PNAS（IF 9.4）在线发表关于肾癌的研究论文“ZMYND8 preferentially binds phosphorylated EZH2 to promote a PRC2-dependent to -independent function switch in hypoxia-inducible factor-activated cancer”，揭示了ZMYND8的新功能。四川大学华西医院为论文第一单位，泌尿外科唐钵博士后为论文第一作者，黄浩杰教授、魏强教授为论文共同通讯作者。
EZH2蛋白与多种肿瘤进展密切相关，其功能分成两大类，其一是作为PRC2复合物的一个催化亚基，抑制基因转录，其二是不依赖于PRC2独立发挥转录激活功能。两类功能均可以促进肿瘤进展。目前认为EZH2蛋白上某些氨基酸的磷酸化修饰（例如第487位苏氨酸磷酸化）是两类功能发生转化的关键。本研究发现，多结构域蛋白ZMYND8在肾透明细胞癌（ccRCC）中参与介导了这种功能转化。
ZMYND8是组蛋白修饰“阅读器”，可识别组蛋白甲基化、乙酰化甚至某些产生特定突变的组蛋白，参与细胞转录调控。本研究发现，ZMYND8在人类ccRCC中过表达，并且优先结合T487磷酸化的EZH2。研究显示，在缺氧刺激或von Hippel–Lindau缺陷的癌细胞中，EZH2和ZMYND8结合对于维持EZH2磷酸化水平、抑制PRC2复合物形成以及增强EZH2和FOXM1之间的相互作用非常重要。ZMYND8不仅抑制缺氧或von Hippel-Lindau（VHL）缺失条件下的癌细胞EZH2的转录抑制功能，而且还参与ZMYND8-EZH2-FOXM1复合体转录调控，介导癌细胞侵袭和转移。研究结果揭示了ZMYND8的新功能——识别非组蛋白的磷酸化“密码”，并且在EZH2从转录抑制到转录激活的功能转化中起到了重要作用。
本项目是对肾癌侵袭与转移机制的深入研究，所获得的研究成果可帮助我们更好的了解肾癌细胞侵袭和转移的机制与关键分子，最终可能为肾癌的治疗和分子靶向药物挖掘提供新方向。
